Oblast byla osídlena již v pravěku, o čemž svědčí mimo jiné nález proslavené sošky tzv. Věstonické Venuše. První písemná zmínka o obci pak pochází z roku 1312. V roce 1334 získal obec darem od krále Jana Lucemburského Hartneid II. z Lichtenštejna. V roce 1460 byla ves Jiřím z Poděbrad povýšena na město. Počátkem 16. století se zde díky náboženské toleranci lichtenštejnské vrchnosti usídlila početná skupina novokřtěnců - tzv. habánů, kteří byli pro své názory vyhnáni z Německa, Rakouska a Švýcarska.